El patrocinador del estudio, Novartis, insiste en su compromiso de permitir el intercambio de datos sobre pacientes y documentos clínicos importantes de estudios seleccionados con investigadores externos cualificados. Un grupo de revisión independiente revisa y aprueba las solicitudes de acceso basándose en el mérito científico. La disponibilidad de los datos del ensayo se rige por los criterios y el proceso descritos anteriormente18. Para verificar la integridad de los datos y la precisión analítica, los investigadores lograron reproducir los objetivos principales y secundarios originales del estudio PARAGON-HF.

Se utilizaron conjuntos de datos del estudio PARAGON-HF, cuyo diseño y resultados principales se habían publicado con anterioridad (identificador ClinicalTrials.gov NCT01920711)17,19. En resumen, el PARAGON-HF es un ensayo aleatorizado y con enmascaramiento doble, que comparó la eficacia y la seguridad de sacubitrilo-valsartán (dosis objetivo de 97mg de sacubitrilo más 103mg de valsartán 2 veces al día) con valsartán solo (dosis objetivo de 160mg 2 veces al día) en pacientes con ICFEc. En el ensayo participaron 4.822 pacientes de 50 años o más con síntomas de las clases funcionales II-IV de la New York Heart Association, fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 45% o superior, evidencia de cardiopatía estructural, niveles elevados de péptido natriurético y tratamiento diurético en curso. De los 4.822 pacientes aleatorizados, se incluyó a 4.796 en el análisis de eficacia tras la exclusión de 26 pacientes inscritos en un centro que fue clausurado por infracciones graves de las prácticas correctas de investigación clínica. El objetivo principal fue una combinación del número total de hospitalizaciones por IC y muerte por causas cardiovasculares durante una mediana de seguimiento de 35 meses.

Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado para participar en el ensayo y los protocolos del estudio fueron aprobados por los comités de ética locales. El comité de ética del Hospital Nacional Universitario de Seúl Bundang (IRB n.° B-2208-777-005) aprobó el protocolo del estudio. El estudio se llevó a cabo de conformidad con los principios de la Declaración de Helsinki.

El KCCQ es un instrumento validado, rellenado por los pacientes y específico para la enfermedad, compuesto por 23 preguntas, que sirve para evaluar la CVRS en pacientes con IC y que ha sido validado tanto en la IC con fracción de eyección conservada (ICFEc) como en la IC con fracción de eyección reducida6,7. Los 8 ámbitos son: limitación física, estabilidad de los síntomas, frecuencia de los síntomas, carga de los síntomas, puntuación total de los síntomas, calidad de vida, autoestima y limitación social. En el presente análisis, se utiliza fundamentalmente la puntuación del resumen clínico del KCCQ (KCCQ-CSS), que incorpora la limitación física y la puntuación total de los síntomas, y fue un resultado secundario preespecificado en el ensayo PARAGON-HF17,20. Cada ámbito y puntuación resumida se mide en una escala de 0 a 100 y las puntuaciones más altas indican una mejor CVRS. El KCCQ se administró en los 43 países participantes con traducciones validadas.

Los pacientes se clasificaron en 5 estados de salud según el KCCQ-CSS: excelente (75-100), bueno (50-74), regular (25-49), malo (0-24) y muerte. Se adoptaron intervalos de puntuación de 25 puntos para la clasificación, ya que estos límites han sido los más utilizados en estudios anteriores8,21. A falta de directrices establecidas para clasificar las puntuaciones del KCCQ, se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar la solidez mediante una clasificación basada en terciles (KCCQ-CSS; tercil 1: 0-56; tercil 2: 57-80; tercil 3: 81-100). Aunque el modelo general distinguía 3 modos de muerte (muerte súbita cardiaca [MSC], muerte no súbita cardiaca y muerte no cardiovascular) para caracterizar la historia natural de la enfermedad, la muerte por cualquier causa se modeló como un único estado absorbente en el análisis del efecto del tratamiento. Se utilizó este enfoque porque la inclusión del tratamiento como covariable dio lugar a una falta de convergencia del modelo y a estimaciones inestables, probablemente debido a la escasez de episodios específicos de transición. Por tanto, se requería una especificación más austera para garantizar una estimación fiable.

Las variables cualitativas se expresan en frecuencias (porcentajes) y se compararon mediante pruebas de la χ2 de Pearson. Las variables continuas se expresan en media±desviación estándar y se compararon mediante la prueba de la t de Student cuando seguían una distribución normal, o en mediana (intervalo intercuartílico) y se compararon mediante la prueba de la U de Mann-Whitney cuando no seguían una distribución normal. Las características iniciales de las categorías del KCCQ-CSS se evaluaron mediante pruebas de tendencia, incluyendo regresión lineal, pruebas de la χ2 de tendencia y pruebas de tendencia no paramétricas de Cuzick, según correspondiera.

Todos los análisis se realizaron según el principio por intención de tratar e incluyeron datos de todos los pacientes que se sometieron a una aleatorización válida. Los cambios en las puntuaciones del KCCQ a lo largo del tiempo se analizaron utilizando modelos de efectos mixtos para medidas repetidas. Las evaluaciones del KCCQ se realizaron únicamente en las visitas preestablecidas en el protocolo (en el momento de la aleatorización y a los 4, 8, 12, 24 y 36 meses), lo que garantizó que los tiempos de observación no fueran informativos y no estuvieran determinados por el deterioro clínico o las hospitalizaciones no programadas. El modelo incluyó el tratamiento aleatorizado, el tiempo de visita y la interacción entre el tratamiento y el tiempo de visita como efectos fijos, con intersecciones y pendientes aleatorias del paciente respecto al tiempo transcurrido desde la aleatorización.

Se utilizaron modelos de Markov multiestado para clasificar los cambios dinámicos en la CVRS de los pacientes con IC. Los modelos de Markov multiestado, que son un componente fundamental de muchos enfoques de aprendizaje automático, se han utilizado para modelar la evolución del riesgo de enfermedades crónicas13,14 y, más recientemente, se han aplicado a la evolución del riesgo de enfermedades cardiovasculares15,16. Un enfoque de Markov multiestado comúnmente utilizado para la evolución de la enfermedad presupone que los pacientes pueden evolucionar o recuperarse de etapas de riesgo adyacentes, o pasar a un estado de absorción desde cualquier etapa. Por tanto, aunque se pueden observar transiciones a etapas de riesgo distantes entre 2 puntos de evaluación consecutivos, el modelo presupone que se producen varias transiciones intermedias no observadas a través de etapas adyacentes antes de alcanzar la etapa distante (figura S1). Al ajustar los modelos de Markov multiestado a los datos, se pueden calcular 2 características clave de la evolución de la enfermedad en cada estado de salud: a) las probabilidades de evolución a estados adyacentes o absorbentes, y b) los tiempos medios de permanencia, que representan la duración media que un paciente permanece en un estado de salud determinado antes de mejorar, empeorar o fallecer. En el modelo, la muerte se definió como un estado de absorción, lo que significa que, una vez ocurrida la muerte, no era posible ninguna evolución a otros estados. Dado que los efectos de las covariables pueden incorporarse a los modelos de Markov multiestado, los efectos del tratamiento sobre la evolución de la enfermedad pueden evaluarse incluyendo el tratamiento como covariable en los análisis de los datos de los ensayos clínicos. Se utilizó el paquete R msm para estimar modelos multiestado utilizando datos de PARAGON-HF22. Las transiciones entre los estados de salud en vida se modelaron como observaciones con censura estadística por intervalos, mientras que las transiciones a la muerte se modelaron utilizando tiempos exactos de los episodios, ya que se disponía de las fechas de muerte. Los detalles de la estimación de los parámetros y la evaluación de la propiedad de Markov de los estados de salud del KCCQ se presentan en los métodos del material adicional. La comparación de la prevalencia observada y estimada por el modelo de cada estado de salud del KCCQ durante el seguimiento demostró un buen ajuste del modelo (figura S2).

Para completar el análisis de Markov multiestado, se realizó un análisis de referencia de 8 meses con el fin de ofrecer información clínicamente útil y reducir el sesgo de inmortalidad temporal. Los pacientes se clasificaron según los cambios en el KCCQ-CSS utilizando la diferencia mínima clínicamente importante (DMCI) de 5 puntos8,23, y el estado de respuesta, definido como una mejora o deterioro de 5 puntos o más, se evaluó mediante regresión logística multivariante. Las asociaciones con la muerte cardiovascular posterior se evaluaron utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox en los pacientes que continuaban vivos y sin episodios en el punto de referencia (véanse los métodos del material adicional).

Todas las pruebas fueron bilaterales y se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando la versión 4.3.2 de R (The R Foundation for Statistical Computing, Austria) y la versión 3.10 de Python (Python Software Foundation, Estados Unidos).

De los 4.796 pacientes incluidos en el estudio PARAGON-HF, se excluyó a 89 pacientes (1,9%) debido a la ausencia de las puntuaciones del KCCQ al inicio del estudio, con lo que quedaron 4.707 pacientes aptos para el análisis final. La proporción global de cumplimiento descendió al 96% a los 4 meses, al 94% a los 8 meses, al 94% a los 12 meses, al 91% a los 24 meses y al 89% a los 36 meses.

La estratificación según el KCCQ-CSS inicial clasificó a los pacientes en 4 estados de salud: excelente (2.384 pacientes), bueno (1.687 pacientes), regular (568 pacientes) y malo (68 pacientes), como se muestra en la tabla 1. Los pacientes con un estado de salud deficiente eran de mayor edad y presentaban una frecuencia cardiaca media y un índice de masa corporal más elevados, una tasa de filtrado glomerular estimado más baja y una mayor prevalencia de etiología isquémica, diabetes, fibrilación auricular y antecedentes de ictus.

La figura 1A muestra la trayectoria del KCCQ-CSS desde la aleatorización hasta el seguimiento a los 36 meses en los pacientes incluidos en el estudio PARAGON-HF. En general, se observó un descenso constante en la puntuación del KCCQ, que pasó de 72,8±18,8 al inicio del estudio a 60,7±31,1 en el seguimiento final. Los pacientes tratados con sacubitrilo-valsartán experimentaron una disminución menor en el KCCQ que los que recibieron valsartán solo. Al inicio del estudio, la distribución de los estados de salud fue de excelente en el 50,7%, buena en el 35,8% buena, regular en el 12,1% y mala en el 1,4% (figura 1B). A los 36 meses, esta distribución había cambiado al 38,4% excelente, al 28,6% buena, al 13,6% regular, al 2,4% mala y al 17,0% de fallecidos, lo que refleja una disminución de la proporción de pacientes en los estados de salud excelente y bueno, y un aumento en los estados regular, malo y muerte.

Figura 1.

Evolución del KCCQ-CSS durante el seguimiento. A. Trayectorias del KCCQ-CSS a lo largo del tiempo en el grupo de sacubitrilo-valsartán y en el grupo de valsartán en monoterapia. B. Evolución del estado de salud según el KCCQ-CSS durante el seguimiento. Las barras de error indican los intervalos de confianza del 95%. KCCQ-CSS: puntuación del resumen clínico del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire.

(0.31MB).

La figura 2 muestra los 5 estados de salud posibles, que son excluyentes entre sí, aunque la muerte puede sobrevenir en cualquier estado. Los recuentos observados de evolución de los estados de salud se presentan en la tabla S1. En cuanto a los pacientes en estado excelente, el tiempo de permanencia fue 2 veces mayor que el del resto (excelente: 1,57 años [intervalo de confianza (IC) del 95%, 1,51-1,63]; bueno: 0,70 años [IC95%, 0,68-0,72]; regular: 0,72 años [IC95%, 0,69-0,74]; malo: 0,80 años [IC95%, 0,73-0,87]). Tras la evolución desde el estado «excelente», los pacientes evolucionaron al estado «bueno» (95,1%) o al estado de «muerte» (4,9%). El estado de muerte comprendía la muerte por causas no cardiovasculares (1,7%) y la muerte por causas cardiovasculares (3,2%), con la MSC responsable del 1,4% y los casos distintos de la MSC, del 1,8%.

Figura 2.

Transición de los estados de salud clasificados según el KCCQ-CSS y resultados relacionados. Los valores se presentan con intervalos de confianza del 95%. Los pacientes se clasificaron en 5 estados de salud excluyentes entre sí basados en el KCCQ-CSS: excelente (75-100), bueno (50-74), regular (25-49), malo (0-24) y muerte. Esta figura representa la estructura de Markov multiestado: solo se permitían transiciones entre estados adyacentes distintos de la muerte (p. ej., excelente ↔ bueno) y se permitía la muerte desde cualquier estado. A: años; CV: cardiovascular; KCCQ-CSS: puntuación del resumen clínico del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; MSC: muerte súbita cardiaca.

(0.47MB).

En el estado «bueno», tras una duración media de 0,70 años, los pacientes pasaron al estado «regular» (41,6%), mejoraron al estado «excelente» (55,4%) o fallecieron por causas no cardiovasculares (1,3%) o cardiovasculares (1,7%). En el caso de los pacientes en estado regular, la estancia media fue 0,72 años y la mayoría (76,5%) pasó al estado bueno, una proporción inferior (16,7%) empeoró hasta el estado malo y el 6,8% falleció. Los pacientes clasificados en el estado malo, durante una duración media de 0,80 años, mostraron una mejora significativa, ya que el 87,5% pasó a un estado de salud mejor, mientras que el 12,5% falleció.

Dada la variabilidad en el tiempo de permanencia en cada estado de salud, se optó por calcular las cifras de mortalidad anualmente, expresadas en porcentajes por año. Como era de esperar, estas cifras de mortalidad aumentaron progresivamente desde el estado de salud excelente hasta el malo, y alcanzaron el 3,1% anual en el grupo de salud excelente, el 4,3% anual en el grupo de salud buena, el 9,4% anual en el grupo de salud regular y el 15,6% anual en el grupo de mala salud (figura 2 y tabla 2). Cabe destacar que, al analizar los datos según el modo de muerte, se observa que las tasas de mortalidad por MSC y no MSC eran similares en el estado de salud excelente (el 1,4 frente al 1,8%). Sin embargo, la proporción de muertes no vinculadas con la MSC aumentó notablemente a partir del deterioro del estado de salud de los pacientes (el 1,3% de MSC frente al 2,4% de muertes no vinculadas con la MSC en el grupo con estado de salud regular; el 1,7% de MSC frente al 7,1% de muertes no vinculadas con la MSC en el grupo con estado de mala salud). La proporción de muertes no cardiovasculares también aumentó a partir del deterioro del estado de salud de los pacientes (el 1,3% en el grupo con buen estado de salud, el 3,1% en el grupo con estado de salud regular y el 3,7% en el grupo con mal estado de salud).

A continuación, se analizó la asociación entre el tratamiento con sacubitrilo-valsartán y las evoluciones del estado de salud en comparación con el valsartán en monoterapia. Los tiempos de permanencia en cada estado no mostraron diferencias significativas entre los grupos de sacubitrilo-valsartán y valsartán en monoterapia (figura 3). Sin embargo, en lo que respecta a las evoluciones, los pacientes en mal estado de salud tratados con sacubitrilo-valsartán tenían más probabilidades de pasar al estado de salud regular (el 93,1 frente al 86,9%) y menos probabilidades de fallecer (el 6,9 frente al 13,1%) en comparación con los que recibían valsartán en monoterapia. Estos datos sugieren que el tratamiento con sacubitrilo-valsartán, en comparación con el valsartán en monoterapia, quizá tenga más probabilidades de mejorar los resultados clínicos en pacientes con puntuaciones del KCCQ en el extremo inferior.

Figura 3.

Efecto del tratamiento con sacubitrilo-valsartán en comparación con valsartán en monoterapia sobre las transiciones de estado de salud. Los valores se presentan con intervalos de confianza del 95%. Esta figura ilustra el impacto del tratamiento con sacubitrilo-valsartán en las transiciones del estado de salud en comparación con el valsartán solo. KCCQ-CSS: puntuación del resumen clínico del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; S-V: sacubitrilo-valsartán; Val: valsartán en monoterapia.

(0.49MB).

Los análisis de sensibilidad arrojaron resultados compatibles con los del análisis principal. La clasificación por terciles reveló un aumento progresivo de la mortalidad asociado al empeoramiento del estado de salud. Sin embargo, el tercil más bajo mostró un riesgo menor que el grupo principal de mal estado de salud, lo que sugiere una posible dilución de la discriminación pronóstica (tabla S2). Tras el ajuste multivariante, el sacubitrilo-valsartán favoreció de forma sistemática las evoluciones hacia mejores estados de salud y redujo las evoluciones hacia la muerte en comparación con el valsartán en el mal estado de salud (figura S3). En un análisis de referencia a 8 meses, el sacubitrilo-valsartán aumentó la probabilidad de una mejora clínicamente significativa en el KCCQ-CSS. Además, los cambios del KCCQ-CSS clasificaron de forma independiente el riesgo de mortalidad cardiovascular posterior (tablas S3 y S4).

Lo que distingue al modelo de Markov multiestado es su enfoque único a la hora de gestionar los cambios de estado de salud. Evalúa cada estado de forma independiente, sin tener en cuenta los antecedentes en cuanto a los cambios del paciente ni la influencia de los estados anteriores sobre el estado de salud actual. Durante el proceso de modelización, utiliza todos los datos longitudinales y en serie mediante técnicas basadas en el aprendizaje automático y, una vez que se ha establecido el modelo, recoge el estado actual y los cambios de estado en momentos específicos, funcionando de forma transversal y tratando cada estado como independiente de los demás13,14. Esto significa que toda la información necesaria para determinar el siguiente estado está presente en el estado actual, como la puntuación más reciente del KCCQ9.

El modelo de Markov multiestado da respuesta parcialmente a 2 problemas que plantea el uso del KCCQ en los análisis de ensayos clínicos: a) la heterogeneidad de los cambios en el estado de salud en la población del estudio y b) el control del efecto de la muerte para evitar el sesgo de supervivencia8. En primer lugar, dado que el modelo de Markov divide a los pacientes en varios estados de salud y analiza la dinámica de cambio estado, puede reflejar la heterogeneidad en las trayectorias del estado de salud. En segundo lugar, el modelo de Markov multiestado incorpora la muerte como un estado de absorción, reduciendo así el sesgo de supervivencia derivado de la pérdida diferencial de seguimiento de los pacientes más enfermos. No obstante, puede continuar habiendo un sesgo de supervivencia residual debido a la falta de datos informativa y a la ausencia de covariables clínicas que varían en el tiempo, lo que justifica una interpretación cautelosa de las estimaciones de evolución.

La IC suele percibirse como una enfermedad con una trayectoria descendente inevitable, que lleva a los pacientes desde un buen estado de salud, pasando por un deterioro, hasta la muerte final24. Sin embargo, nuestro análisis, realizado mediante el modelo de Markov multiestado, revela una dinámica más matizada, en la cual los pacientes pueden experimentar –y, de hecho, experimentan– cambios en su estado de salud en ambas direcciones. Concretamente, se observó que los pacientes con ICFEc en estados de salud regulares o malos pueden mejorar con el tiempo con una probabilidad considerable (el 76,5 y el 87,5%, respectivamente), lo que respalda el posible efecto de un tratamiento eficaz para mejorar la CVRS incluso en estadios más avanzados de la enfermedad. Cabe destacar que al parecer los pacientes en un mal estado de salud se beneficiaban del sacubitrilo-valsartán.

Si bien el modelo de Markov principal plasma la dinámica del estado de salud a largo plazo, el análisis basado en la diferencia mínima de importancia clínica proporciona información clínicamente útil. Un deterioro de 5 puntos en el KCCQ-CSS se asoció con una mayor mortalidad cardiovascular (hazard ratio=1,31), lo que identifica el empeoramiento de los síntomas como una posible señal de alarma clínica. El sacubitrilo-valsartán se asoció con una mayor probabilidad de mejora del KCCQ-CSS (odds ratio=1,17), lo que sugiere una recuperación clínicamente importante más allá de la estabilización del estado de salud.

Tanto los médicos responsables del tratamiento como los pacientes suelen preguntarse cuánto tiempo permanecerá el paciente en ese estado de salud antes que se produzca una mejoría o un empeoramiento. En este estudio, los tiempos de permanencia variaron según los estados de salud y se observó la duración más larga en el estado excelente (1,57 años) y las más cortas en los estados bueno, regular y malo (0,70-0,80 años). Este patrón sugiere una mayor estabilidad clínica y resistencia de la salud de los pacientes con una salud excelente, mientras que otros estados reflejan una evolución de la enfermedad más dinámica.

Este dato tiene importantes implicaciones clínicas para las estrategias de seguimiento. Cuando el acceso a la atención sanitaria es limitado, las visitas de seguimiento excesivamente frecuentes pueden suponer una carga para los recursos, pero en el caso de los pacientes con afecciones inestables, los seguimientos poco frecuentes pueden impedir la detección de cambios importantes en el estado de salud. Las estimaciones de este estudio basadas en el modelo de Markov sugieren que los intervalos de seguimiento pueden ampliarse de forma segura en el caso de los pacientes con estados de salud excelentes, aunque una vigilancia más estrecha puede ser adecuada para aquellos en estados más desfavorables, con una frecuencia de visitas individualizada según el contexto clínico.

La clasificación de las puntuaciones continuas del KCCQ en 4 estados de salud mediante intervalos de 25 puntos introduce la posibilidad de un sesgo de medición, aunque estos intervalos son los más utilizados en estudios previos8,21. Las diferencias pequeñas y clínicamente insignificantes en las puntuaciones del KCCQ pueden dar pie a una clasificación errónea no diferencial, lo que suele atenuar las diferencias entre estados (sesgo hacia el valor nulo). Sin embargo, los gradientes de mortalidad diferenciados y los tiempos de permanencia variables observados en este estudio sugieren que se conserva un carácter clínico distintivo entre los estados de salud. Además, los análisis de sensibilidad que utilizaron valores de corte más amplios (tercil inferior del KCCQ-CSS: 0-56) mostraron una dilución de la señal pronóstica entre los pacientes con el estado de salud más grave. Concretamente, la tasa de transición anual a la muerte específica por estado de salud del tercil inferior fue del 9,5% y la categoría de mal estado de salud (KCCQ-CSS: 0-24) en este modelo principal identificó un subgrupo de riesgo elevado con una tasa de mortalidad del 15,6%. En conjunto, estos datos respaldan la superioridad del grado de detalle pronóstico de la clasificación estándar de 25 puntos para identificar a los pacientes de riesgo muy elevado, a pesar de las limitaciones inherentes a los valores de corte fijos.

Este estudio presenta varias limitaciones. En primer lugar, el uso de datos del ensayo PARAGON-HF puede limitar la generalización de nuestros datos a poblaciones más amplias, sobre todo a pacientes con ICFEr o a aquellos tratados en la práctica clínica real.

En segundo lugar, la ausencia de datos y el momento en que se realizaron las evaluaciones del KCCQ durante el seguimiento plantean dificultades, ya que pueden afectar a la precisión de las transiciones modelizadas entre estados de salud. Aunque la tasa global de cumplimentación del KCCQ fue elevada, la ausencia de evaluaciones durante el seguimiento podría introducir un sesgo de selección e influir en las probabilidades de transición estimadas entre los estados de salud.

En tercer lugar, aunque el modelo de Markov multiestado es adecuado para clasificar los cambios dinámicos en el estado de salud, la hipótesis de Markov de primer orden, que presupone que los cambios futuros dependen únicamente del estado actual, quizá no lleguen a plasmar por completo la naturaleza dependiente de los antecedentes de la evolución de la ICFEc. Las trayectorias de la enfermedad pueden verse influidas por la carga acumulada de la enfermedad, las comorbilidades en constante evolución y la exposición longitudinal al tratamiento, que no se representan de forma explícita. Además, los pacientes que fallecen, son hospitalizados o se pierden durante el seguimiento ya no aportan nuevas observaciones, lo que introduce un posible sesgo de supervivencia y una posible sobreestimación del tiempo pasado en estados del KCCQ más favorables. Enfoques más flexibles dependientes de los antecedentes, como los modelos semimarkovianos, pueden plasmar mejor algunos procesos de transición. Sin embargo, las limitaciones de los datos y la complejidad del modelo imposibilitaron una estimación estable en el presente estudio.

En cuarto lugar, aunque distinguir los modos de muerte es clínicamente importante y los efectos del tratamiento pueden variar según el modo de muerte, como la MSC frente a la IC, evaluar estos efectos diferenciales no fue posible en este análisis de los efectos del tratamiento. Por tanto, todos los modos de muerte se modelaron como un único estado de absorción para garantizar la estabilidad estadística. Por último, el estudio PARAGON-HF seleccionó a una población seleccionada de pacientes con ICFEc y se llevó a cabo antes que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 se convirtieran en el tratamiento estándar. En consecuencia, es posible que los cambios observados en la CVRS no reflejen fielmente el tratamiento actual de la ICFEc.